Los científicos del Instituto de Investigación Scripps ( TSRI ) han identificado una serie de compuestos que se pueden usar para tratar la Esclerosis Múltiple ( E.M. ) de una manera nueva. A diferencia de las terapias existentes contra la E.M. que suprimen el sistema inmunológico de las personas que los ingieren, los compuestos del reciente descubrimiento es capaz impulsar a una población de células madre que pueden a su vez reparar las fibras nerviosas dañadas por la E.M.
El nuevo estudio mostró que el fármaco benztropina a dado lugar a la reparación de múltiples fibras nerviosas dañadas por la esclerosis en modelos animales. (Imagen cortesía de Lucas Lairson, el Instituto de Investigación Scripps.)
Uno de los compuestos recién identificados, en las drogas para tratar la enfermedad de Parkinson es la benztropina, que fue altamente eficaz en el tratamiento de un modelo estándar de la esclerosis múltiple en ratones, tanto sola como en combinación con las terapias existentes.
"Estamos muy entusiasmados con estos resultados, y ahora estamos considerando cómo diseñar un ensayo clínico inicial", dijo Luke L. Lairson, profesor asistente de química en TSRI y autor principal del estudio, que se informa en línea en Nature el 09 de octubre 2013 .
Lairson advirtió que benztropina es un fármaco con efectos secundarios adversos relacionados con la dosis, y aún no se ha demostrado ser eficaz en una dosis segura en pacientes con E.M. humanos. "La gente no debe comenzar a usarla fuera las previsiones que les otorgan sus doctores para atacar el problema de la E.M.", dijo.
Un nuevo enfoque
Una enfermedad autoinmune del cerebro y la médula espinal, como lo es la E.M. afecta a más de medio millón de personas en América del Norte y Europa, y más de dos millones en todo el mundo. Sus desencadenantes exactos son desconocidos, pero ciertas infecciones y la falta de vitamina D se cree que son factores de riesgo. La enfermedad es mucho más común entre los de la herencia del norte de Europa, y se produce casi el doble de frecuencia en mujeres que en hombres.
En la E.M. las células inmunes conocidas como células T se infiltran en la parte superior la médula espinal y el cerebro, causando inflamación y en última instancia la pérdida de un recubrimiento aislante llamada mielina en algunas fibras nerviosas. Como las fibras nerviosas pierden este recubrimiento de mielina , que pierden su capacidad para transmitir señales de manera eficiente, y con el tiempo pueden comenzar a degenerarse. Los síntomas resultantes, que normalmente se producen en un apagado -encendido en la transmisión de dichas señales, pueden incluir debilidad en las extremidades, entumecimiento y hormigueo, cansancio, problemas de la vista, problemas del habla, problemas de memoria y depresión, entre otros problemas".
Las terapias actuales, como el interferón beta, tienen el objetivo de suprimir el ataque inmune que de- mieliniza a las fibras nerviosas. Pero son sólo parcialmente eficaces y tienden a tener efectos secundarios adversos significativos.
En el nuevo estudio, Lairson y sus colegas decidieron probar un enfoque complementario, destinado a la restauración de una población de células madre de oligodendrocitos. Estas células normalmente mantienen las vainas de mielina de las fibras nerviosas en buen estado y en principio, podrían solucionar estos recubrimientos después de que la E.M. los daña. Pero los números de oligodendrocitos tienden a seguir un marcado descenso en la E.M., debido a que todavía prevalece un misterioso problema con las células precursoras del tallo como el origen de su producción. "Los precursores de oligodendrocitos (O.P.C.) están presentes en las fases progresivas de esclerosis múltiple, pero por razones desconocidas no maduran en oligodendrocitos funcionales", dijo Lairson.
La esclerosis múltiple afecta a los músculos dado que su naturaleza es la de atacar el recubrimiento de mielina que cubre el axón de manera desproporcionada, provocando dolor articular, perdida de memoria, incapacidad motriz, perdida del habla y depresión, este mal es más frecuente en mujeres que en hombres.
Una Molécula-pantalla de 100 000
El uso de un laboratorio de análisis de moléculas pequeñas sofisticado que gestiona el TSRI conjuntamente con el Instituto de Medicina Regenerativa de California, y en colaboración con el Instituto de California para la Investigación Biomédica (Calibr), Lairson y su equipo utilizaron una colección de cerca de 100.000 diversos compuestos que puedan potencialmente inducir OPCs para madurarlos o diferenciarles".
Varios compuestos marcados así como O.P.C. reconocidos como "inductores de la diferenciación". Sin embargo la mayoría fueron compuestos de actividad desconocida pero, benztropina, había sido bien caracterizada y de hecho ya fue aprobado por la F.D.A. para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. "Eso fue una sorpresa, y eso significaba que podíamos avanzar con relativa rapidez en la prueba de ello", dijo el estudiante graduado de Vishal A. Deshmukh, primer autor del trabajo que llevó a cabo la mayor parte de estos experimentos.
Con la ayuda de Brian R. Lawson , autor principal del artículo y profesor asistente de inmunología en T.S.R.I., y su colega investigador asociado Virginie Tardif, Deshmukh estableció pruebas de benzatropina en ratones con una enfermedad similar a la E.M., un modelo autoinmune inducida comúnmente usado para probar fármacos con vistas a combatir los efectos de E.M..
En estas pruebas, benztropina mostró una potente capacidad para prevenir la enfermedad autoinmune y también fue eficaz en el tratamiento de los síntomas después de que habían surgido - eliminando prácticamente la capacidad de la enfermedad a la recaída. Aunque benztropina por sí misma funcionó casi tan bien como los tratamientos existentes, también mostró una notable capacidad para complementar los tratamientos que hay en la actualidad, en particular dos de primera línea terapias inmunosupresoras, interferón - beta y fingolimod .
"En adición de incluso un nivel subóptimo de benztropina efectivamente nos permitió, por ejemplo, para reducir la dosis de fingolimod en un 90 % y conseguir el mismo efecto modificador de la enfermedad como una dosis normal de fingolimod", dijo Lawson. "En un entorno clínico la dosis que ataca la reducción se podría traducir en una gran reducción en los efectos secundarios potencialmente graves de fingolimod".
En otros análisis , los investigadores confirmaron que benztropina trabaja contra la enfermedad en este modelo de ratón al aumentar la población de los oligodendrocitos maduros, que a su vez restauran las vainas de mielina de los nervios dañados, incluso dijo "Los ratones tratados con benztropina no mostraron cambios en los síntomas habituales de inflamación, sin embargo, su mielina estaba casi intacta, lo que sugiere que probablemente estaba siendo reparado tan rápidamente como lo estaba siendo destruido", dijo Lawson.
Benztropina se sabe que tiene múltiples efectos específicos en las células del cerebro, incluyendo el bloqueo de la actividad en los receptores de histamina y acetilcolina y un impulso de la actividad en los receptores de dopamina. Pero Lairson y sus colegas encontraron pruebas de que la droga estimula los OPCs diferenciando principalmente mediante el bloqueo de los receptores de acetilcolina M1 o M3 en estas células.
Además de la creación de los ensayos clínicos iniciales, Lairson y su equipo esperan aprender más acerca de cómo benztropina O.P.C. que induce la maduración, y cómo su estructura molecular puede ser optimizado para este fin. "También estamos viendo algunas de las otras moléculas, relativamente desconocidas que identificamos en nuestra pantalla inicial, para ver si alguna de ellas tiene un mejor potencial clínico de benztropina", dijo.
"Este trabajo , al igual que nuestros estudios anteriores con células madre hematopoyéticas y mesenquimales, ilustran el poder de las pequeñas moléculas para controlar las células madre y son precursoras de manera que en última instancia puede conducir a una nueva generación de medicamentos para la medicina regenerativa", dijo Peter G. Schultz , la Cátedra Familia Scripps profesor en el Departamento de Química de la TSRI y uno de los autores principales del estudio.
Además de Lairson , Deshmukh , Lawson , Tardif y Schultz , otros colaboradores del estudio , "Un enfoque regenerativo para el tratamiento de la esclerosis múltiple" ( doi : 10.1038/nature12647 ), también colaboraron: Costas A. Lyssiotis , Chelsea C. Green, Jonathan G. Swoboda , Insha Ahmad y Argyrios N. Theofilopoulos de TSRI ; Toru Kondo de la Universidad de Hokkaido, y Bilal Kerman, Hyung Joon Kim y Krishnan Padmanabhan del laboratorio de Fred H. Gage del Instituto Salk de Ciencias Biológicas.
El estudio fue financiado en parte por el Instituto Skaggs de Biología Química en TSRI y el Instituto de Medicina Regenerativa de California (TR3 - 05617 , TG2 - 01165).
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